Raloksyfen a wątroba

Wątroba dla raloksyfenu to nie tylko narząd wydalania. To ona decyduje, ile leku trafi do krwi, a sama jednocześnie jest jedną z tkanek, na które działa on jako substancja estrogenopodobna. Redakcja przeanalizowała, jak te dwa aspekty wpływają na bezpieczeństwo i kto powinien być szczególnie uważny.

Droga raloksyfenu przez wątrobę

Po przyjęciu tabletki około 60% raloksyfenu wchłania się z jelita, ale do krążenia ogólnego w postaci niezmienionej dociera zaledwie około 2% dawki. Przyczyną jest intensywny metabolizm przedukładowy, czyli efekt pierwszego przejścia przez ścianę jelita i wątrobę.

Główny szlak przemiany to glukuronidacja: do cząsteczki raloksyfenu przyłącza się kwas glukuronowy i powstają glukuroniany, przede wszystkim raloksyfeno-4'-glukuronian i 6-glukuronian. Reakcję tę przeprowadzają enzymy z rodziny UDP-glukuronozylotransferaz, w szczególności izoformy aktywne w jelicie i wątrobie. Układ cytochromu P450 odgrywa w metabolizmie rolę drugorzędną.

Glukuroniany są wydalane z żółcią do jelita, gdzie enzymy bakteryjne mogą ponownie odłączyć kwas glukuronowy. Wolny raloksyfen jest ponownie wchłaniany. Takie krążenie jelitowo-wątrobowe wydłuża działanie leku: okres półtrwania po jednorazowym przyjęciu wynosi około 27 godzin, co pozwala przyjmować go raz na dobę.

Ostatecznie lek wydalany jest głównie z kałem; z moczem w postaci niezmienionej wydzielana jest znikoma część dawki. Dlatego dla raloksyfenu funkcja wątroby i dróg żółciowych jest znacznie ważniejsza niż funkcja nerek.

Niewydolność wątroby: dlaczego rośnie stężenie

Jeśli wątroba gorzej przeprowadza glukuronidację i gorzej wydala żółć, do krwi trafia więcej aktywnego leku. W oficjalnej ulotce FDA przytoczono dane badania z jednorazowym przyjęciem u pacjentów z marskością klasy A wg Childa-Pugha: stężenia raloksyfenu w osoczu były około 2,5 raza wyższe niż u osób zdrowych i korelowały z poziomem bilirubiny całkowitej.

U pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone. Dlatego ulotka nie zaleca stosowania raloksyfenu u takich pacjentów, a przy łagodnej niewydolności — wyłącznie z ostrożnością i pod kontrolą lekarza.

Praktyczne znaczenie tego polega na tym, że wyższe stężenia teoretycznie nasilają również zależne od dawki skutki uboczne. Najpoważniejszym z nich dla raloksyfenu jest żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, której ryzyko u pacjentów z marskością i tak jest zmienione z powodu zaburzeń syntezy czynników krzepnięcia.

Osobno warto wspomnieć pacjentów z obniżoną aktywnością enzymów glukuronidacji, na przykład z zespołem Gilberta. Bezpośrednich danych klinicznych o raloksyfenie w tej grupie jest niewiele, dlatego lekarz podejmuje decyzję indywidualnie, kierując się ogólnym stanem wątroby.

Czy raloksyfen jest hepatotoksyczny

Według danych bazy LiverTox Narodowych Instytutów Zdrowia USA raloksyfen rzadko powoduje klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. W dużych badaniach randomizowanych częstość podwyższenia enzymów wątrobowych w grupach raloksyfenu i placebo nie różniła się istotnie. Pojedyncze opisane przypadki zapalenia wątroby czy cholestazy miały w większości korzystny przebieg po odstawieniu leku.

Badania laboratoryjne in vitro wykazały, że z udziałem enzymów cytochromu P450 raloksyfen może tworzyć reaktywne metabolity pośrednie. Taki mechanizm teoretycznie może tłumaczyć rzadkie reakcje idiosynkratyczne, ale jego znaczenie kliniczne pozostaje nieokreślone.

Ciekawe porównanie to tamoksyfen. We włoskim badaniu chemioprofilaktyki (Bruno i wsp., 2005) u kobiet otrzymujących tamoksyfen częściej rozwijało się niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, zwłaszcza przy nadmiernej masie ciała. Dla raloksyfenu podobnego sygnału w dużych badaniach nie wykryto, choć bezpośrednich porównań właśnie pod względem wątrobowych punktów końcowych jest niewiele.

Zatem z punktu widzenia toksyczności raloksyfen uważany jest za względnie bezpieczny dla wątroby przy stosowaniu medycznym. Nie dotyczy to jednak produktów z nielegalnego rynku, gdzie skład i zanieczyszczenia są nieznane, ani połączeń z alkoholem czy innymi substancjami hepatotoksycznymi.

Wątroba jako cel: białka, lipidy, krzepnięcie

Wątroba ma receptory estrogenowe, a raloksyfen działa na nią głównie jako substancja estrogenopodobna. Właśnie dlatego wpływa on na syntezę szeregu białek, które produkuje wątroba, choć słabiej niż estrogeny doustne.

• Lipoproteiny:w badaniach MORE i innych raloksyfen obniżał LDL i cholesterol całkowity, prawie nie zmieniając HDL.
• Triglicerydy:ogólnie bez istotnych zmian, ale u kobiet z wyraźną hipertriglicerydemią na tle estrogenów w przeszłości możliwy jest wzrost.
• Białka transportowe:opisano podwyższenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).
• Krzepnięcie:obniżenie fibrynogenu, ale zarazem podwyższone ryzyko zakrzepicy żylnej.

Paradoks „obniżenia fibrynogenu przy wzroście zakrzepicy” tłumaczy się tym, że działanie estrogenopodobne na wątrobę zmienia jednocześnie równowagę wielu białek prokoagulacyjnych i antykoagulacyjnych. Sumaryczny wynik kliniczny, według danych z dużych badań, to około dwu- lub trzykrotny wzrost ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Podwyższenie SHBG ma znaczenie dla interpretacji wyników badań: testosteron całkowity czy estradiol mogą wzrosnąć częściowo za sprawą frakcji związanej. Warto to uwzględniać przy ocenie panelu hormonalnego na tle raloksyfenu.

Korzystna zmiana LDL niestety nie przełożyła się na korzyść sercowo-naczyniową: w badaniu RUTH częstość zdarzeń wieńcowych w grupach raloksyfenu i placebo nie różniła się.

Interakcje i kontrola praktyczna

Cholestyramina i inne żywice anionowymienne wiążą raloksyfen w jelicie i przerywają krążenie jelitowo-wątrobowe, znacznie obniżając jego wchłanianie. Dlatego ulotka nie zaleca łączenia tych leków.

Przy jednoczesnym przyjmowaniu z warfaryną opisano skrócenie czasu protrombinowego, dlatego pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe wymagają kontroli INR na początku i po odstawieniu raloksyfenu. Raloksyfen również silnie wiąże się z białkami osocza, co teoretycznie jest ważne dla innych leków o wysokim stopniu wiązania.

Przed przepisaniem raloksyfenu lekarz zazwyczaj ocenia funkcję wątroby: ALT, AST, bilirubinę, fosfatazę zasadową, a w razie wątpliwości — czas protrombinowy i albuminę. W trakcie leczenia wskaźniki te kontroluje się według wskazań klinicznych, na przykład przy pojawieniu się objawów uszkodzenia wątroby.

Niepokojące objawy, z którymi należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza: żółtaczka, ciemny mocz, świąd skóry, ból w prawym podżebrzu, wyraźne osłabienie. Osobno — objawy zakrzepicy: obrzęk i ból nogi, nagła duszność, ból w klatce piersiowej.

Wnioski redakcji

Raloksyfen niemal całkowicie przechodzi przez wątrobę: glukuronidacja i krążenie jelitowo-wątrobowe determinują jego niską biodostępność i długie działanie.

Przy marskości stężenie leku rośnie, dlatego przy umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby nie jest on zalecany.

Klinicznie istotna hepatotoksyczność jest rzadka, a działanie estrogenopodobne na wątrobę zmienia lipidy, SHBG i krzepnięcie krwi, co należy uwzględniać.

Polecamy też przeczytać nasze materiały o badaniach przy stosowaniu raloksyfenu, o wskazaniach medycznych dla kobiet oraz o wpływie tamoksyfenu na wątrobę.

Bibliografia

1. U.S. Food and Drug Administration. EVISTA (raloxifene hydrochloride) tablets: prescribing information. Eli Lilly and Company.
2. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Raloxifene. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
3. Morello KC, Wurz GT, DeGregorio MW. Pharmacokinetics of selective estrogen receptor modulators. Clin Pharmacokinet. 2003;42(4):361–372.
4. Bruno S, Maisonneuve P, Castellana P, et al. Incidence and risk factors for non-alcoholic steatohepatitis: prospective study of 5408 women enrolled in Italian tamoxifen chemoprevention trial. BMJ. 2005;330(7497):932.
5. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med. 2006;355(2):125–137.
6. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA. 1999;282(7):637–645.